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錢其軍:中國大力支持CAR-T研發,有技術實力,才有自主定價權

自美國有兩款CAR-T藥物正式獲批上市後,各界紛紛都將眼光瞄准CAR-T療法這個大市場。

而國內同樣也十分期待CAR-T療法的上市,22日中國CFDA發布的《細胞治療産品研究及評價指導原則》對CAR-T臨床申報的給出了更多清晰明確的受理條件。

隨著這份《指導原則》的頒布,意味著中國CAR-T療法也進入上市的快車道,但CAR-T療法的新産業鏈的打造、價格高,有不良反應等問題,依然是衆人關注的問題點,上海細胞治療研究院院長錢其軍教授,對國內CAR-T焦點問題作出了專業性的分析。


1、食藥監總局發布《細胞治療産品研究與評價技術指導原則(試行)》,如何評價該指導原則對行業的影響?指導原則能否起到充分規範行業的作用?還有哪些地方有待完善?

回答:目前國內存在至少百家以上的CAR-T研發企業, 2016年12月CFDA發布《細胞制劑研究與評價技術指導原則》征求意見稿,釋放出將部分細胞治療産品放入注冊管理辦法中作爲藥品監管的訊息,在很長一段時間內國內的這些企業處于自我學習式的摸索階段,無明確政策條件無公開的申報方式,而這份《指導原則》的頒布明確在生産用材料使用標准、産品質量放行檢測標准、非臨床時動物模型選擇標准、藥品申報流程以及臨床研究數據管理等方面做了詳細的規定,是CFDA在細胞治療産品作爲藥物申報這條道路的進一步深入探索,促進細胞治療産品的上市具有十分重大的價值意義。

總體來說,這份《指導原則》CFDA對CAR-T臨床申報的給出了更多清晰明確的受理條件,借鑒了FDA在申報中的很多理念,讓國內CAR-T作爲藥品申報所依賴的標准更加清晰,也更加開放,同時我們也能明確感受到CFDA所傳達出來的理念,通過不斷鼓勵申請人與監管部門交流,加深各方對以CAR-T細胞爲代表的細胞治療産品作爲藥物的認識和理解,更好的推動CAR-T細胞爲代表的細胞治療産品上市,使更多患者能夠從這些新興的細胞藥物中受益。

細胞治療領域無論國內外都屬于新興的科技領域,技術的不斷創新同樣促使了制度的不斷更新,這份《指導原則》中對CAR-T創新領域內的研究領域包括安全性評價等方面有仍不清晰明確的條款,也希望CDE能夠更多的行業專家以及藥物研發企業交流討論,使得政策不斷更新升級,在科學客觀、符合藥品安全有效的基礎上討論出更完善更全面更可控的規範標准。

2、據了解,已經上市的兩款CAR-T藥物,Kymriah售價47.5萬美元,Yescarta也要37.3萬美元,目前爲止只有5名患者使用。按新藥標准,CAR-T療法的價格普通百姓難以承受,您怎麽看待這個問題?

回答:美國的定價邏輯和中國不同,美國是遵循療效定價原則。目前在美國單次骨髓移植的收費大約爲40-60萬美金,而CAR-T療法在治療複發難治性的急性B淋巴細胞白血病(ALL)的患者或彌漫大B淋巴瘤都有非常好的療效,諾華的Kymriah主要治療3~25歲複發或難治性急性B淋巴細胞白血病(ALL)的患者,諾華公司向FDA提供的對63名患者的研究數據表明,這些人在2015年4月至2016年8月期間接受了該項治療,其中52人(82.5%)的病情得到完全緩解,而Kite公布的CAR-T産品Yescarta數據,超過100名成人患者接受了Yescarta治療,完全緩解率(CR)可達到51%, 無論是完全緩解率還是疾病控制率等相對于骨髓移植均有所提升,因此按照美國藥品應用效果的定價策略,CAR-T應高于骨髓移植的價格。另外因爲獲批上市的兩個CAR-T藥物主要針對複發或難治性急性B淋巴細胞白血病及難治性/複發性彌漫大B淋巴瘤,在患者數量上本身就存在基數小的問題,因此至今治療數量仍然不多。而國外的藥企也嘗試探索更多的臨床收費方式,比如之前諾華就提出按照治療效果收費的定價方式,三個月內無效則退還所有費用,相信隨著CAR-T治療方案的革新,患者群體擴大以及定價方式的創新,將會有更多患者受益。

而在中國絕對不能參照國外,中國的定價我認爲主要需考慮到臨床需求爲核心,以患者爲中心的原則,在充分考慮到社會效益的基礎上,實現適合中國國情的定價方案。CAR-T是爲數不多的中國與西方國家比肩的藥品研發領域,甚至在某些方面中國還具有領先優勢,隨著我國鼓勵創新,以及更加開放政策的支持下,國內的CAR-T上市步伐也將加快,尤其是那些能夠實現生産流程標准化、規範化、安全有效的産品將脫穎而出。目前包括上海細胞中心在內的幾家CAR-T研發企業也紛紛預估未來中國CAR-T産品定價可能會在10-20萬人民幣左右,只有中國本土企業具有了足夠的研發實力,才有可能爭取到更多的自主定價權力,按照符合中國本土國情的方式定價。

3、國際上參與CAR-T研發的幾家公司都出現了嚴重的不良反應事件,但中國上百個試驗項目,卻沒有任何公開的不良反應信息。這是爲什麽?中國的CAR-T技術水平和療效在國際處于什麽位置?

回答:對于任何藥物研發來說,副作用的研究都是其中極其重要的一個環節,並且需要通過完善的監控管理將臨床試驗過程中所産生的數據公開透明化,以便其他同期治療藥物盡量規避臨床試驗階段的不良反應造成的患者受損及死亡案例。在美國,CAR-T治療項目進入臨床試驗階段,接受FDA監管,因此目前CAR-T公布的數據中包括了細胞因子綜合征、神經毒性、少量腦水腫等多項並發症,隨著不良反應的公布,藥企在臨床試驗過程中加入了更多預防性的措施,以及在患者入選標准上也有了更多的探索,這爲CAR-T治療産品的研究上市帶來了良性循環。

在國內,CAR-T細胞治療在監管上還是雙軌制,目前開展的臨床試驗均爲研究者發起的臨床研究,至今爲止還沒有一款CAR-T藥物進入藥物臨床試驗階段,因此相關監管部門並未強制性要求公開非臨床試驗階段中所有數據案例的公開透明化。

但是國內諸多細胞治療領域內的專家在國內外學術會議以及公開發表的研究文獻中,均有對其自身在臨床研究階段的數據整理公布,且在不斷的互相交流過程中,國內專家也已經形成了不良反應應對方案的專家共識,同時指南性質的規範性指導方案也在起草中。

只是非專業的公衆無法通過具有公信力的信息發布渠道獲取信息,因此這也成爲我們可能都沒有聽到國內的CAR-T研發企業的臨床不良反應的原因之一,另一方面,國內CAR-T研發企業因技術條件摸索等諸多因素,的確存在著臨床及臨床前研究等數據收集不規範問題,這次的《指導原則》發布也將促使規範化、標准化生産的細胞治療産品研發企業大步走入藥物上市的大門,與小規模、不規範的研發企業拉開距離,後期隨著CAR-T細胞藥物臨床試驗申報工作的推進,更多的藥物臨床試驗會進入公衆視野,更多的相關數據將會公布,這也建更有利于推動整個行業的發展。

國內CAR-T在血液腫瘤治療方面,根據公開發表的文獻數據,可以說跟國際上的CAR-T治療方案相近,國內的研發團隊也在美國血液腫瘤年會(ASCO)會議中發布了數據並獲得國際認可;在實體瘤治療方面,有團隊在傳統的CAR-T技術上進行改進的創新性技術,治療理念比美國更先進,雖然中國企業在生物科技領域內的原始創新能力目前不如美國,但在技術的整合創新能力以及技術進步方面則是則是美國所趕不上的,中國技術所具有的便捷性,加之中國病人數據累計的優勢,相信中國的細胞治療領域很有可能實現彎道超車。

4、國內的CAR-T療法有望何時上市?産品最終實現商業化,還需要解決哪些難題?

回答:根據CFDA頒布的《指導原則》中透露出來申報彈性空間,對于規範化、安全性有保證且療效確切的CAR-T産品很有可能很快進入臨床試驗並走上上市軌道,我相信國內首個自主研發的CAR-T療法有望在三年內獲批。

而在最終實現商業化目標之前,如何探索適合個體性的細胞治療特征的CMC方法,在監管標准化的成本控制中尋找平衡點;建立相關的配套設施,例如冷鏈運輸等配送渠道建立以及 CAR-T細胞制備自動化密閉體系開發應用技術創新帶來的成本降低以及商業付費模式等最終能夠有多少患者接受這個産品,是商業化需要解決的難題。

5、如何評估CAR-T療法的市場空間?

根據GE醫療的數據,在全國有超過800個再生醫學臨床試驗,近70個已處于臨床三期,超過40%屬于免疫療法,僅細胞治療應用于腫瘤治療市場就有望在2030年達到300億美元的規模,而根據今年7月中金證券發布的測算數據顯示,CAR-T市場在國內市場可達千億規模。

而我個人認爲現在CAR-T治療方案仍然處于三四線用藥階段,而隨著CAR-T方案療效被認可,很有可能會變成一二線的用藥,那麽這個市場規模變化就不是所說的百分比的變化,而是數量級的變化,所以現在討論市場可能還是屬于拍腦袋階段。CAR-T療法目前的形勢有點類似于一滴水帶出一片森林的階段,一滴水就是一種療法,而一片森林就是可以治愈的患者,不能夠根據現在患者的需求來測算市場規模,因爲只有這個療法出現了,這個需求才會相應出現,不能夠用普通評判藥物的方法,但我相信CAR-T的出現將會帶動出一片廣闊的市場,擁有美好的前景未來。

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